Метаболиты морских грибов проверили как кандидаты в лекарства от рака груди

Сотрудники ТИБОХ ДВО РАН предложили способ отбора веществ против ER-положительного рака груди. Из 461 соединения морских грибов четыре, по опытам, хотя бы отчасти зависят от эстрогеновых рецепторов.

Сотрудники Тихоокеанского института биоорганической химии имени Г.Б. Елякова ДВО РАН предложили новый способ поиска кандидатов в лекарства против ER-положительного рака груди. Это один из самых распространённых подтипов болезни, его рост зависит от рецепторов эстрогена (ER). Результаты опубликованы в журнале Journal of Computer-Aided Molecular Design.

Рак груди остаётся лидером по заболеваемости среди женщин, и у многих пациенток со временем развивается устойчивость к гормональной терапии. Поэтому нужны новые молекулы с новыми механизмами действия. Учёные сочетали компьютерный анализ библиотеки из 461 низкомолекулярного соединения с экспериментами на опухолевых клетках. Эти вещества выделили из морских грибов в лаборатории химии микробных метаболитов ТИБОХ ДВО РАН за всё время её работы. Анализ показал, что соединения представляют собой новые для лекарств хемотипы в сравнении с известными лекарственными средствами.

Отбор кандидатов проводили in silico: сравнивали структурное сходство соединений с шестью известными лигандами эстрогеновых рецепторов, природными и синтетическими, и отфильтровывали их несколькими онлайн-сервисами предсказания биологической активности. Затем расчёты проверили на клетках MCF-7, классической модели ER-положительного рака груди человека. Клетки обрабатывали веществами отдельно и вместе с 4-гидрокситамоксифеном, антагонистом эстрогеновых рецепторов. Если соединение действует через ER, антагонист должен ослаблять его цитотоксический эффект. Так и произошло для четырёх соединений: виресценозида M, кладоспорина, зостеропениллина S и гризеофульвина.

Гризеофульвин давно известен как противогрибковый препарат. С помощью поверхностного плазмонного резонанса учёные подтвердили, что он напрямую связывается с ERα. Ранее его противоопухолевое действие связывали в основном с нарушением димеризации микротрубочек. Новые данные указывают на возможный ER-зависимый механизм.

Авторы отмечают ограничения работы: подход не различает агонисты и антагонисты эстрогеновых рецепторов, а эксперименты провели только на одной клеточной линии и только с ERα. По их мнению, морские грибы и большие библиотеки природных соединений могут быть ценным источником новых ER-нацеленных противоопухолевых соединений. Гризеофульвин, по их мнению, заслуживает дальнейшего изучения как возможный препарат для терапии ER-положительного рака груди.

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ, грант № 25-73-20049.

РАН